Oddělení výzkumu experimentální imunoterapie

Hlavním cílem výzkumu oddělení je vývoj nových léčivých přípravků aktivní buněčné imunoterapie za účelem zlepšení léčby hemato-onkologických onemocnění. Zaměřujeme se na využití buněk s přirozenou cytotoxickou aktivitou proti nádorovým buňkám, především NK buněk, gamma-delta T lymfocytů, NK-T buněk nebo cytokiny indukovaných cytotoxických buněk.  Na vývoj nových protokolů pro buněčnou imunoterapii úzce navazuje výzkum základních vlastností a mechanizmů, které kontrolují diferenciaci a aktivaci protinádorových cytotoxických funkcí buněk. Náš výzkum se snaží získat nové informace o molekulární kontrole vývoje cytotoxických vlastností buněk, jejich heterogenitě a možnostech manipulace fenotypu využitelných při imunoterapii. Současně vyvíjíme nové experimentální modely pro analýzu cytotoxicity, které přispějí k výběru a validaci nejlepších kandidátů na léčivý přípravek. Hlavním cílem je využití výsledků našeho výzkumu při optimalizaci podmínek pro maximální expanzi buněk a jejich cytotoxickou aktivitu a pro zachování cytotoxických schopností buněk i po adoptivním transferu do krevního oběhu pacientů.

Hlavní oblasti výzkumu

Heterogenita populací a funkčních vlastností cytotoxických buněk

In vitroexpanze cytotoxických buněk pomocí cytokinů, jejich další stimulace a následný adoptivní transfer pacientům jsou jedním z nástrojů buněčné imunoterapie hemato-onkologických malignit. Vznik cytotoxických vlastností a účinná expanze počtu buněk jsou hlavním cílem pro vývoj optimálního protokolu pro přípravu léčivého přípravku. Krom optimalizace expanzního protokolu se snažíme identifikovat subpopulace nejlépe proliferujících buněk a zlepšit možnosti identifikace nejúčinnějších cytotoxických buněk. Za tímto účelem připravujeme nové experimentální modely cytotoxických testů, které umožní detailní analýzu heterogenity takto připravených buněk. Tyto výsledky budou použity pro vývoj nových protokolů a pomohou s identifikací vhodných dárců pro expanzi buněk.

Imunometabolismus cytotoxických buněk

Intenzivní kultivace a expanze buněk v podmínkách tkáňové kultury je nezbytná k dosažení cílového množství buněk v léčivém přípravku. Tyto buňky jsou kultivovány v optimálním prostředí v nadbytku živin a růstových faktorů. Cílem je popsat, jak buňky léčivého přípravku budou reagovat na nové prostředí po adoptivním transferu. Při adoptivním transferu do krevního oběhu pacientů se pro buňky významně změní podmínky vnějšího prostředí a současně jsou transferované buňky vystaveny některým látkám (metabolitům, prozánětlivým cytokinům), které mohou snížit cytotoxické vlastnosti transferovaných buněk. Hlavním cílem je pochopit molekulární procesy, které řídí cytotoxicitu buněk po adoptivním transferu léčivého přípravku pacientovi a tyto znalosti využít ke zlepšení a prodloužení cytotoxické funkce buněk při buněčné imunoterapii hemato-onkologických onemocnění.

Vývoj nových modelů pro testování buněčné cytotoxicity

Výzkum imunoterapie zaměřené na eliminaci buněk akutní myeloidní leukemie se potýká s nedostatkem vhodných modelů. Preklinické myší modely ani in vitroaplikace s použitím buněčných linií nebo primárních AML buněk nejsou dostatečné pro predikci terapeutického účinku cytokiny indukovaných cytotoxických buněk. Cílem tohoto projektu je vyvinou nové experimentální modely, který umožní lepší přežití primárních buněk AML za využití moderních metod 3D kultur, a které umí například mimikovat mikroprostředí kostní dřeně. Cílem je testovat cytotoxicitu buněk v komplexnějších podmínkách v současnosti již používaných při testování chemoterapeutických léčiv.

Řešené projekty

Spolupráce

• Ústav imunologie a mikrobiologie, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
• Ústav patofyziologie, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova
• Přírodovědecká fakulta, Univerzita Karlova
• Mezinárodní centrum klinického výzkumu, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně
• Department of Experimental Medicine, Pathology section, University of Perugia, Perugia, Italy
• Diamantina Institute, The University of Queensland

Přístrojové vybavení

Publikační činnost

How immune-cell fate and function are determined by metabolic pathway choice: The bioenergetics underlying the immune response.
Hortová-Kohoutková M, Lázničková P, Frič J.Bioessays. 2020 Nov 16:e2000067. doi: 10.1002/bies.202000067. Online ahead of print.PMID: 33191545
 
Comparison of two human organoid models of lung and intestinal inflammation reveals Toll-like receptor signalling activation and monocyte recruitment.
Jose SS, De Zuani M, Tidu F, Hortová Kohoutková M, Pazzagli L, Forte G, Spaccapelo R, Zelante T,Frič J.Clin Transl Immunology. 2020 May 5;9(5):e1131. doi: 10.1002/cti2.1131. eCollection 2020 May.PMID: 32377340 Free PMC article.
 
Roles of IL-2 in bridging adaptive and innate immunity, and as a tool for cellular immunotherapy.
Bendickova K, Fric J.J Leukoc Biol. 2020 Jul;108(1):427-437. doi: 10.1002/JLB.5MIR0420-055R. Epub 2020 Jun 1.PMID: 32480431 Free PMC article. Review.
 
Differences in monocyte subsets are associated with short-term survival in patients with septic shock.
Hortová-Kohoutková M, Lázničková P, Bendíčková K, De Zuani M, Andrejčinová I, Tomášková V, Suk P, Šrámek V, Helán M, Frič J.J Cell Mol Med. 2020 Sep 19. doi: 10.1111/jcmm.15791. Online ahead of print.PMID: 32949213 Free article.
 
Phagocytosis-Inflammation Crosstalk in Sepsis: New Avenues for Therapeutic Intervention.
Hortová-Kohoutková M, Tidu F, De Zuani M, Šrámek V, Helán M, Frič J.Shock. 2020 Nov;54(5):606-614. doi: 10.1097/SHK.0000000000001541.PMID: 32516170 Free PMC article.
 
Childhood survivors of high-risk neuroblastoma show signs of immune recovery and not immunosenescence.
Lázničková P, Kepák T, Hortová-Kohoutková M, Horváth L, Sheardová K, Marciniak R, Vacca C, Šiklová M, Zelante T, Rossmeislová L, Křenová Z, Štěrba J, Bendíčková K, Frič J.Eur J Immunol. 2020 Aug 3. doi: 10.1002/eji.202048541. Online ahead of print.PMID: 32744364
 
Modeling Approaches Reveal New Regulatory Networks in Aspergillus fumigatusMetabolism.
Acerbi E, Hortova-Kohoutkova M, Choera T, Keller N, Fric J, Stella F, Romani L, Zelante T.J Fungi (Basel). 2020 Jul 14;6(3):108. doi: 10.3390/jof6030108.PMID: 32674323 Free PMC article.<

Další osobní informace

• https://publons.com/researcher/2337561/jan-fric/