Rychlý kontakt
Náměstek pro vědu a výzkum
Tel:+420 221 977 305
Zástupkyně náměstka
Tel:+420 221 977 648
Sekretariát
Tel:+420 221 977 144
Grantové projekty (probíhající v roce 2023)
Zobrazit granty probíhající v roce: 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028.
Studium molekulární patogeneze selhání kostní dřeně a identifikace klinicky relevantních biomarkerů u hypoplastické formy myelodysplastického syndromu a získané aplastické anémie
AZV NU21-03-00565 [2021 – 2024]
Hypoplastická forma myelodysplastického syndromu (hMDS) a získaná aplastická anémie (AA) jsou závažné poruchy krvetvorby, jejichž klinickopatologické znaky se překrývají, a proto je jejich diagnostika složitá. U obou diagnóz dochází k selhání kostní dřeně (KD), které je způsobeno poškozením hematopoetických buněk cytotoxickými T-lymfocyty. Molekulární mechanismy zapojené do tohoto procesu jsou však stále nejasné. V tomto kontextu bude v předkládaném projektu provedena detailní analýza genomu u hMDS a získané AA s cílem charakterizovat molekulární patogenezi útlumu KD a definovat klinicky relevantní biomarkery pro účely zjednodušení diferenciální diagnostiky, predikce progrese a zhodnocení vlivu imunosupresivní léčby na rozvoj patologického klonu. Pro charakterizaci genetického pozadí bude použito celoexomové sekvenování, transkriptom bude analyzován pomocí RNASeq na úrovni CD34+ buněk KD a CD3+lymfocytů, přičemž budou stanoveny expresní profily mRNA a lncRNA. Vzhledem k etiologii chorob se hlavně zaměříme na faktory zprostředkující imunitní odpověď a populaci T-buněk, která bude podrobně charakterizována pomocí průtokové cytometrie. Znalost molekulárního pozadí hMDS/AA nám umožní pochopení vývoje nemoci a také definovat nové genetické markery, které mohou posílit personalizovaný přístup k pacientům.
Více...Multifunkční nanostruktury pro biosenzorickou detekci biomolekul se vztahem k onkohematologickým onemocněním
GA ČR 22-27329S [2022 – 2024]
prof. Ing. Jiří Homola CSc., DSc., Ústav fotoniky a elektrotechniky AV ČR
Ing. Jiří Suttnar, CSc., Ing. Andrés de los Santos Pereira Ph.D., Ústav makromolekulární chemie AV ČR
Tento multidisciplinární projekt se zaměřuje na dosažení pokroku v oblastech plasmoniky, funkčních povrchů a onkohematologických onemocnění s cílem vyvinout novou generaci optických biosenzorů, které umožní citlivou a paralelní detekci microRNA a proteinových biomarkerů myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukemie (AML). Za tímto účelem budou vyvinuty jak nové multifunkční plasmonické nanostruktury, které podporují excitaci povrchových plasmonů v UV a VIS/NIR oblastech spektra, tak metody přípravy funkčních povrchů využívající UV zářením vyvolané chemické reakce. Kombinace těchto přístupů umožní prostorově rozlišené ukotvení receptorů do oblastí vysoké citlivosti plasmonických nanostruktur. Biosenzorická technologie vyvinutá v rámci tohoto projektu poskytne nejen nový nástroj pro výzkum onkohematologických onemocnění, ale také otevře nové možnosti pro monitorování MDS/AML pacientů a rozvoj personalizovaných terapií. Hlavním cílem tohoto projektu je vývoj nové generace optických biosenzorů založených na multifunkčních plasmonických nanostrukturách a UV-plasmony řízené prostorově rozlišené funkcionalizaci, které budou využity pro detekci microRNA a proteinů souvisejících s onkohematologickými onemocněními.
Více...Role mutací nukleofosminu specifických pro akutní myeloidní leukemii v regulaci NPM-p53-mdm2 interakčního komplexu
GA ČR 22-03875S [2022 – 2024]
prof. RNDr. Petr Heřman CSc., MFF UK Praha
Mgr. Barbora Brodská, Ph.D.
Charakteristická mutace nukleofosminu (NPM) u nemocných s akutní myeloidní leukémií (AML) způsobuje chybnou, cytoplazmatickou, lokalizaci NPM a mnoha jeho interakčních partnerů, mj. nádorového supresoru p53. Hladina p53 je na několika úrovních regulována proteinem mdm2, který je zároveň interakčním partnerem NPM. Vliv mutace NPM na dynamickou rovnováhu interakční sítě NPM-p53-mdm2, na vzájemné interakce mezi jednotlivými proteiny a na případnou existenci ternárního komplexu v živých buňkách budeme vyšetřovat mikroskopickými a imunochemickýcmi metodami. Zaměříme se zejména na úlohu NPM v regulaci aktivity p53 a na možnost zvýšení citlivosti a odezvy buněk s mutovaným NPM k chemoterapii. Vyhodnotíme vztah specifických fosforylací a oligomerizace p53 a NPM v závislosti na mutaci NPM. Budeme sledovat odezvu na vybrané inhibitory p53-mdm2 interakce. Experimenty budou prováděny na buněčných liniích transfekovaných fluorescenčními proteiny a ověřovány na primárních buňkách pacientů s AML. Výsledky přispějí k pochopení významu mutací NPM v leukemogenezi a otevřou nové strategie léčby AML. Objasníme roli specifické mutace NPM v síti vzájemných interakcí NPM, p53 a mdm2. Vyšetříme vliv inhibitorů p53-mdm2 interakce a fyziologických fosforylací NPM a p53 na lokalizaci, dynamiku a tvorbu komplexů těchto proteinů v živých buňkách. Popíšeme možnost jejich využití v léčbě AML.
Více...Genomická charakterizace B-prekurzorové akutní lymfoblastové leukemie dospělých pro předpověď efektu cílené léčby
AZV NU22-03-00210 [2022 – 2025]
doc. MUDr. Mgr. Cyril Šálek, Ph.D.
Prof. MUDr. Tomáš Stopka, Ph.D., 1. LF UK Praha, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. habil. Radislav Sedláček, ÚMG AV ČR Praha
Cílem projektu je provést podrobnou genomickou charakterizaci dospělých pacientů s BCP-ALL zařazených do akademických studií s cílenými léčivy prováděných Českou leukemickou studijní skupinou – pro život (CELL), identifikovat skupiny se specifickým genomickým profilem a porovnat jejich odpověď na léčbu. Konkrétně se zaměříme na: 1. podrobnou genomickou charakteristiku retrospektivní a prospektivní kohorty pacientů s BCP-ALL pomocí vysoce výkonných sekvenačních technik; 2. identifikaci specifických genomových vzorců u pacientů s BCR-ABL1-negativní i BCR-ABL1-pozitivní ALL a jejich rozdělení na definované podtypy; 3. porovnání genomických profilů s odpovědí na léčbu hodnocenou pomocí minimální reziduální nemoci (MRN) a přežití bez progrese (PFS) v obou kohortách pacientů; 4. studium funkce genomických variant neznámého významu (VUS) detekovaných v genech predisponujících k rozvoji ALL pomocí proteomických a mikroskopických technik. Podrobná genomická charakterizace pacientů s BCP-ALL umožní přesnější odhad prognózy a identifikaci vysoce rizikových osob, které by mohly profitovat z personalizované cílené léčby podané v první linii.
Více...Geneticky upravené cytotoxické T lymfocyty pro léčbu akutní myeloidní leukemie
AZV NU22-05-00374 [2022 – 2025]
doc.MUDr. Pavel Otáhal, Ph.D.
Prof. MUDr. Tomáš Stopka, Ph.D., 1. LF UK Praha, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. habil. Radislav Sedláček, ÚMG AV ČR Praha
Cílem projektu je vyvíjet nové aplikované metody buněčné terapie AML založené na geneticky upravených autologních T lymfocytech. Tento postup je založen na genetické modifikaci rekombinantním T-buněčným receptorem (TCR), který přesměruje specifitu T lymfocytů na zvolený antigen a následné in vitro expanzi takto upravených lymfocytů. Jedním z takto studovaných targetů je Wilms Tumor antigen 1 (WT1), který je exprimován AML buňkami a je současně účinně rozpoznán imunitním systémem a proto byl použit jako target již v řadě klinických studií. Tentoidentický TCR reagující s peptidem RMFNAPYL z antigenu WT1 v komplexu s HLA A2 byl připraven a otestován současně s řadou dalších kontrolních TCR reagujících s jinými relevantními antigeny jako je např. NY-ESO-1. Hlavním cílem projektu bude vyvinout GMP-certifikovanou metodu přípravy WT1-specifických TCR-T buněk pomocí nevirové metody genové transdukce pomocí pigygBac transpozonu, podobným způsobem jako se v současnosti v ÚHKT připravují CD19-specifické CAR-T buňky. Funkce připravených buněk bude studována pomocí in vitro a in vivo myších modelů. Protinádorový účinek bude sledován in-vivo bioluminiscenčními metodami za použití standartních buněčných linií akutní myeloidní leukemie a primárních AML buněk. Dále budou zavedeny humanizované myší modely, které umožní detailnější studium řady imunologických aspektů léčby akutní myeloidní leukemie pomocí TCR T buněk. V dalších cílech projektu budeme připravovat nové typy TCRvektorů, které umožní cílit i jiné epitopy z antigenů WT1 a PRAME a budeme vyvíjet nové typy TCR vektorů s potencovanou aktivitou pomocí ko-exprese cytokinů jako je IL-15 a IL-21. Aplikovaným výstupem projektu bude zavedení GMP výroby TCR-T lymfocytů specifických na antigenWT1 a podání žádosti o klinické hodnocení účinnosti a bezpečnosti (Fáze I) tohoto přípravku u pacientů s AML.
Více...Význam specifické T buněčné odpovědi po vakcinaci proti SARS-CoV2 pro leukemické pacienty se sníženou imunitou
AZV NU22-E-138 [2022 – 2023]
Cílem projektu je navrhnout optimální postupy pro měření hladiny celkové a SARS-CoV specifické imunity kvantifikací specifických efektorů adaptivní imunity u hematoonkologických pacientů léčených buněčnou terapií, které bude následně možno využít pro optimalizaci očkování proti COVID19 a sledování jeho účinnosti. V této souvislosti bude charakterizován celkový stav imunitního systému pacienta s cílem vyhodnotit jeho dopad na účinnost vakcinace. Bude zjištěn rozdíl v odpovědi na vakcinaci u pacientů s různými typy buněčné terapie s odpovědí zdravých očkovaných jedinců. Sledováním celkové reakce imunitního systému pacientů na očkování bude vyhodnocen dopad vakcinace na léčbu základního onemocnění. Dalším cílem projektu je navrhnout způsob vyšetřování specifické buněčné imunity proti SARS-CoV-2 u imunokompromitovaných pacientů, který bude využitelný pro klinickou praxi.
Více...Pokročilá genomická charakterizace sekundárních myeloidních malignit: Implikace pro diagnostiku a prognostiku
AZV NU23-03-00401 [2023 – 2026]
RNDr. Monika Beličková, Ph.D.
Mgr. Jana Kotašková, Ph.D., Fakultní nemocnice Brno
Myeloidní novotvary související s terapií (t-MN) jsou sekundární malignity, které vznikají po chemoterapii a/nebo radiační terapii předchozího nádorového onemocnění. T-MN tvoří přibližně 10-20 % nově diagnostikovaných pacientů s myeloidními novotvary (MN) a latence mezi léčbou a rozvojem t-MN je několik měsíců až let. Prognóza těchto pacientů je obecně špatná a na rozdíl od primárních MN, pro tuto skupinu nejsou stanoveny specifické prognostické skórovací systémy, a ani nebylo popsané komplexní genomické pozadí. Předpokládáme, že na vzniku t-MN se podílí kombinovaný účinek získaných somatických mutací a mnoha zárodečných variant, včetně běžných a vzácných variant, které jsou podkladem vícestupňové molekulární patogeneze. Proto navrhujeme pokročilou analýzu genomu t-MN, která bude zahrnovat vyšetření somatických i germinálních mutací za použití celoexomového a cíleného sekvenování. Dále bude provedena transkriptomová analýza protein-kódujících i nekódujících RNA na úrovni CD34+ buněk kostní dřeně s cílem stanovit signální dráhy zapojené do rozvoje t-MN. Genomická data spolu s cytogenetickými budou korelována s klinickými údaji. Relevantní molekulární markery budou inkorporovány do diagnostického a prognostického hodnocení pacientů s t-MN. Znalost molekulárního pozadí sekundárních malignit povede k detailnější subklasifikaci pacientů, stanovení přesnější prognózy a výběru vhodné léčby, a tedy k posílení personalizovaného přístupu k pacientům.
Více...CAR-T lymfocyty nové generace pro léčbu hematologických malignit
AZV NU23-03-00188 [2023 – 2026]
doc.MUDr. Pavel Otáhal, Ph.D.
Prof. MUDr. Pavel Klener, Ph.D., 1. LF UK Praha
Abstrakt Navrhovaný projekt se věnuje novým metodám buněčné terapie hematologických malignit jako jsou AML, B-ALL a B-NHL pomocí CAR-T T lymfocytů. Cílem projektu je navázat na probíhající klinickou studii s CD19-specifickými CAR-T lymfocyty, které se vyrábějí v ÚHKT pro terapeutické účely (UHKT CAR19) a jsou testovány v kliické studii u pacientů s refrakterní/relabující B-ALL/B-NHL. Léčba pomocí komerčních přípravků založených na CD19 CAR-T vyléčí cca 20-30% pacientů indikovaných pro tuto léčbu, zbylí pacienti buď na léčbu neodpoví nebo zrelabují i při dosažení kompletní remise. Příčiny selhání CAR-T léčby jsou intenzivně studovány a hledají se způsoby jak tomu zabránit. Jedním ze způsobů je příprava tzv. next-generation CAR-T buněk které mají posílenou protinádorovou aktivitu např. např. pomocí ko-exprese cytokinů (IL-12, IL-15, IL-18, IL-21) nebo—sekretovaných bi-specifických protilátek. Prvním cílem tohoto projektu je vyvinout takto upravené CD19-specifické CAR-T lymfocyty. Druhým cílem je vývoj CD123-specifických CAR-T lymfocytů, pro léčbu akutní myeloidní leukemie. Tyto nové typy CAR-T přípravků budou připraveny podobných způsobem jako se nyní vyrábí UHKT CAR19 T buňky. Během řešení projektu zavedeme GMP-certifikovaná výrobu obou CAR-T přípravků v Čistých prostorách ÚHKT, připravíme farmaceutickou dokumentaci a podáme žádost o dvě klinická hodnocení s těmito přípravky- jednu na AML a druhou na refrakterní/relabující B-ALL/B-NHL.
Více...Spektrum somatických mutací detekovaných NGS a jejich souvislost s prognózou a léčebnými výsledky dospívajících a mladých dospělých pacientů s Ph pozitivními leukémiemi
AZV NU21-07-00225 [2021 – 2024]
doc. Mgr. Kateřina Machová Poláková, Ph.D.
Prof. MUDr. Jan Trka,, Ph.D., Fakultní nemocnice v Motole, Praha
Dospívající a mladí dospělí pacienti s Ph+ leukemiemi představují unikátní skupinu pacientů s hematologickými malignitami. Tato onemocnění si vyžadují pečlivé monitorování a dobrou adherenci pacientů k léčbě. Do dnešní doby, přes několik málo klinických studií, specifické aspekty a biologie Ph+ leukémií této věkové skupiny pacientů nebyly detailněji studovány. V současnosti se většina pacientů s diagnózou chronické myeloidní leukémie v chronické fázi (CML-CP) dožívá normální délky života. Před zavedením inhibitorů tyrozinových kináz (TKI) do lékařské praxe byl vyšší věk pacientů negativní prognostický faktor. Nyní v éře TKI se zdá, že dospívající děti a mladí dospělí (dle anglického Adolescents and Young Adults (AYA), ve věku 15-39 let v době diagnózy dle definice National Comprehensive Cancer Network Guidelines) trpící CML-CP mají horší prognózu a odpověď na léčbu TKI. V posledních letech jsou somatické mutace u hematologických malignit dosti studované, nicméně velmi málo je známo o spektru somatických mutací (mimo mutace v onkogenu BCR-ABL1) u AYA pacientů s Ph+ leukemiemi včetně Ph pozitivní akutní lymfoblatické leukémie (Ph+ALL) a jejich souvislosti s rezistencí k léčbě TKI a s relapsy. Předpokládáme, že komplexní skríning na bázi sekvenování nové generace plánované v navrhovaném projektu umožní zjistit, jestli je klonální hematopoéza horším prognostickým faktorem pro AYA pacienty s Ph+ leukemiemi. Domníváme se, že u AYA pacientů s CML a Ph+ALL může být identifikováno podobné spektrum mutací, ale jejich klonální vývoj se může lišit v důsledku odlišných léčebných protokolů. Řešení tohoto projektu pomůže identifikovat vysoce rizikové AYA pacienty s CML, kteří by mohli profitovat z intenzivnějšího léčebného protokolu podobného protokolu u Ph+ALL.
Více...Změna v expresi adhezních molekul jako nástroj predice rozvoje extramedulární nemoci po léčbě B-lymfoblastické akutní leukemie blinatumomabem
AZV NU23J-03-00033 [2023 – 2026]
Blinatumomab (Blincyto ®) je bi-specifická terapeutická protilátka, která fyzickým propojením CD19 na straně maligního B-lymfoblastu a CD3 na straně efektorového T-lymfocytu umožňuje vznik cytolytické synapse a tím i efektivní eliminaci nádoru. Podle dosavadních zkušeností ale u pacientů s akutní B-buněčnou leukémií (B-ALL) léčených blinatumomabem dochází častěji k relapsu formou extramedulárního onemocnění (EMD). Hypotézou projektu je, že blinatumomab ovlivňuje adhezní vlastnosti leukemických buněk a tím jejich zahnízdění v tkáních, ve kterých není blinatumomab účinný. To může vést ke vzniku EMD. Samotná vazba blinatumomabu na CD19 může ovlivnit signální kaskády zahrnující proteiny se známou rolí v adhezních procesech (integriny, kináza Lyn). Stejně tak protilátkou zprostředkovaná interakce mezi maligní buňkou a T-lymfocytem může vést ke změně v expresi povrchových adhezních molekul na obou buňkách. Signalizace od B-buněčného receptoru (BCR), který je součástí synapse a ovlivňuje cytoskelet, je navíc závislá mimo jiné na kináze Lyn. Cílem projektu je analyzovat působení blinatumomabu na buněčnou adhezivitu B lymfoblastů. Studium mechanismu působení léčiva na adhezní procesy bude provedeno na buněčných liniích odvozených od B-ALL , a to za přítomnosti i nepřítomnosti modelových T-lymfocytů. Budeme posuzovat především změny v afinitě buněk k proteinům extracelulární matrice a k modelovým stromálním buňkám, na molekulární úrovni pak změny v aktivačním stavu vybraných proteinů s cílem najít vhodný marker změn v adhezních vlastnostech indukovaných protilátkou. Na pacientských vzorcích (B-ALL, celkem ~60 pacientů a až 250 vzorků v průběhu projektu) budeme analyzovat expresi relevantních adhezních molekul na povrchu leukemických buněk (integriny, CD44, CD62L atd.) spolu s vytipovanými intracelulárními markery (Lyn) a změny v jejich expresi po ošetření buněk blinatumomabem in vitro. Tyto parametry budeme následně korelovat s průběhem nemoci.
Více...Účinnost a bezpečnost vysazení inhibitorů tyrozinkináz po dvoustupňové redukci jejich dávky u pacientů s chronickou myeloidní leukemií (Prospektivní akademická multicentrická studie fáze II - HALF)
AZV NU22-03-00136 [2022 – 2025]
Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc., LF MU Brno
MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D., FN Brno, doc. Mgr. Kateřina Machová Poláková, Ph.D., MUDr. Lukáš Stejskal, FN Ostrava, Prof. MUDr. Edgar Faber, CSc., FN Olomouc, MUDr. Michal Karas, Ph.D., RN Plzeň, MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D., FN Hradec Králové
Cíle navrhovaného projektu jsou následující: a) Zvýšit podíl pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) dosahujících úspěšné remise bez nutnosti terapie (treatment-free remission, TFR). b) Snížit výskyt a/nebo závažnost projevů syndromu z vysazení inhibitorů tyrozinkináz (TKI). c) Naplněním obou předchozích cílů zlepšit kvalitu života pacientů. d) Identifikovat klinické a biologické faktory asociované s úspěšnou TFR, včetně korelace faktorů, jejichž vztah k úspěšné TFR dosud nebyl studován či jsou data sporadická, jako jsou např. analýza plazmatických koncentrací TKI, sledování měřitelné zbytkové nemoci pomocí vysoce senzitivních metod molekulárního monitoringu – digitální kapkové PCR na RNA i DNA úrovni, analýza farmakogenotypů v promotorech genů transmembránových přenašečů imatinibu, analýza mutací v genech asociovaných s nádory metodou NGS, či hodnocení imunologického profilu pacientů pomocí flowcytometrie. e) Díky výše uvedenému významně přispět ke stavu vědění na téma predikce úspěšné TFR. f) Realizovat unikátní, dosud neprovedenou, vysazovací studii v celonárodním měřítku díky účasti všech center vysoce specializované hematologické péče v ČR. g) Potvrdit účinnost a bezpečnost postupné a ve svém důsledku výrazné redukce dávky TKI jako pro většinu pacientů přijatelné a optimální alternativy úplného vysazení. h) Snížit ekonomické výdaje jak na samotnou léčbu (díky vysazení a/nebo redukci dávky TKI), tak na řešení situací souvisejících s NÚ terapie (díky snížení výskytu a/nebo závažnosti projevů syndromu z vysazení TKI či snížení výskytu a/nebo závažnosti NÚ samotné terapie po redukci její dávky).
Více...Syndrom VEXAS-charakterizace a klinické důsledky jednotlivých genetických variant UBA 1 u pacientů s revmatickými a hematologickými chorobami
AZV NU23-10-00160 [2023 – 2026]
MUDr. Heřman Mann, Ph.D., Revmatologický ústav, Praha
RNDr. Monika Beličková, Ph.D.
Syndrom VEXAS (vakuoly, E1 aktivující enzym, X-vázaný, autoinflamatorní, somatický) je klinicky závažné a potenciálně smrtelné onemocnění dospělých způsobené somatickými mutacemi v genu UBA1 (Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1) v hematopoetických progenitorových buňkách. Poprvé bylo popsáno v roce 2020, proto jsou údaje o jeho klinických projevech, genetických souvislostech, prognóze a účinnosti léčby omezené. Missense mutace UBA1 u pacientů se syndromem VEXAS způsobují aktivaci zánětlivých drah, které se klinicky projevují u starších pacientů systémovým zánětem a možností progrese do myelodysplastického, myeloproliferativního nebo lymfoproliferativního onemocnění. Pacienti mohou splňovat diagnostická kritéria pro různá revmatologických a/nebo hematologických onemocnění. Vzhledem k heterogenním klinickým projevům je pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS nutný vysoký stupeň klinického podezření. Pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS je v současné době nutný průkaz známých patogenních variant v místech hot spot p.Met41 v exonu 3 při sekvenační analýze UBA1 hematopoetických buněk. Tento přístup však nemusí být dostačující, protože rozšířená analýza všech kódujících oblastí genu UBA1 může odhalit další mutace s předpokládanými funkčními důsledky, jak jsme ukázali. Syndrom VEXAS je spojen s vysokou morbiditou a mortalitou. V současné době nejsou k dispozici žádné informace týkající se dopadu syndromu VEXAS na kvalitu života pacientů. U mnoha pacientů dochází k částečné odpovědi na léčbu glukokortikoidy a/nebo imunosupresivní terapii. Omezené důkazy naznačují, že transplantace krvetvorných kmenových buněk může být v některých případech léčebná. K získání mnoha důkazů o optimálním diagnostickém přístupu, dopadu onemocnění na kvalitu života pacientů, prognóze a hodnotě jednotlivých léčebných postupů je jednoznačně zapotřebí více údajů z pečlivých klinických pozorování.
Více...Inhibice FL T3 novými duálními inhibitory jako možný přístup k léčbě akutní myeloidní leukemie s přestavbou genu MLL
GAČR 23-05462S [2023 – 2025]
Doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D., PřF UP Olomouc
RNDr. Hana Votavová , Ph.D.
Translokace genu MLL jsou asociovány s agresívními akutními leukémiemi. Způsobují deregulaci genové exprese abnormální interakcí s epigenetickými a transkripčními regulátory, navíc často aktivují také receptorovou kinasu FLT3. Běžně používané FLT3 inhibitory vyvolávají často při léčbě rezistenci, proto jsou studovány látky s duální aktivitou. Nedávno jsme identifikovali inhibitory FLT3 s vysokou selektivitou k akutní myeloidní leukemii s přestavbou MLL a onkogenní FLT3. Vyvinuté inhibitory mají kromě FLT3 několik dalších cílů a v rámci tohoto projektu chceme objasnit význam duální inhibice FLT3/CDK9 a FLT3/SFK jako základ možné terapeutické strategie. Účinek těchto inhibitorů bude sledován na leukemických buněčných liniích, na primárních buňkách leukemických pacientů a v xenogenních modelech s lidskými leukemickými štěpy. Na myším modelu MLL-ENL leukemogeneze pak otestujeme synergii duálních inhibitorů FLT3 s inhibitory ATR, neboť předpokládáme, že inhibice ATR posiluje proliferaci MLL-ENL preleukemických progenitorů a zároveň výrazně zvyšuje citlivost k inhibici FTL3. Charakterizace nových duálních inhibitorů FLT3 a studium jejich účinků v modelech leukemie s přestavbou MLL in vitro, in vivo a v xenogenních modelech s lidskými leukemickými štěpy. Ověření konceptu farmakologické terapie založené na synergii mezi inhibicí kinas ATR a FLT3.
Více...Role transpozibilních elementů a PIWI-interagujících RNA u myelodysplastického syndromu a jejich možné klinické využití
AZV NU20-03-00412 [2020 – 2024]
Ing. Michaela Dostálová Merkerová, Ph.D.
Doc. Ing. Jiří Kléma, Ph.D., FEL ČVUT Praha
Myelodysplastický syndrom (MDS) je maligní porucha krvetvorby způsobená narušenou diferenciací hematopoetických kmenových buněk (HSC). Významným rysem HSC u MDS je nestabilita genomu, přičemž jedním z faktorů destabilizujících jeho integritu je mobilizace transpozibilních elementů (TE). PIWI-interagující RNA (piRNA) mobilizaci TE potlačují a fungují tak jako centrální molekuly kmenových buněk v mechanismech zachování integrity genomu. Navzdory nedávnému pokroku v pochopení patogeneze MDS nebyl dosud vliv TE a piRNA na vznik a progresi tohoto onemocnění studován. Cílem tohoto projektu je analýza transkripce TE a piRNA pomocí sekvenování nové generace a charakterizace jejich role u MDS. Kromě studia zapojení těchto molekul na patogenezi MDS bude testováno zejména jejich využití jako potenciálních molekulárních markerů progrese onemocnění. Dále budou analyzovány možné vlivy léčby azacitidinem na transkripci TE a piRNA, tak aby se ověřila jejich možná použitelnost jako nových prediktivních markerů léčebné odpovědi a prevence relapsu.
Více...Adoptivní buněčná imunoterapie hemato-oncologických malignit pomocí NK buněk
AZV NU22-08-00287 [2022 – 2025]
Za poslední desetiletí došlo ke zvýšení zájmu o použití NK („natural killer“) buněk v buněčné imunoterapii zejména u pacientů s hematologickými malignitami. Adoptivní terapie NK buňkami představuje slibný terapeutický přístup v boji proti rakovině, který ovšem zahrnuje mnoho problémů, které omezují její proveditelnost a klinickou účinnost. Akutní myeloidní leukémie (AML) je klinicky a geneticky heterogenní onemocnění s řadou neuspokojivých výstupů. Cílem tohoto projektu je vývoj metod pro expanzi a aktivaci NK buněk z lidských mononukleárních buněk periferní krve a také vývoj klinicky významné metody pro produkci NK buněk pro imunoterapii za podmínek současné Správné Výrobní Praxe (cGMP). Plánujeme generovat data korelující fenotyp NK buněk s expanzní a cytotoxickou kapacitou umožňující rozdělení dárců NK buněk za účelem dosažení reprodukovatelné a účinné buněčné imunoterapie. V této studii použijeme ozářené autologní mononukleární buňky periferní krve jako podpůrné stimulační buňky pro ex vivo expanzi purifikovaných cytotoxických NK buněk. Spolu s těmito kroky se také zaměříme na možnosti rozdělení dárců NK buněk na základě korelace imunofenotypových znaků s expanzí a cytotoxickým potenciálem NK buněk. Získané znalosti povedou ke zlepšení strategie terapeutických postupů a lepšímu výběru dárců. Hlavním cílem projektu je vytvořit imunoterapeutický protokol, který s pomocí adoptivního transferu NK buněk dosáhne trvalé remise u pacientů s AML a myelodisplastickým syndromem.
Více...
