Rychlý kontakt
Náměstek pro vědu a výzkum
Tel:+420 221 977 305
Zástupkyně náměstka
Tel:+420 221 977 648
Sekretariát
Tel:+420 221 977 144
Role mutací nukleofosminu specifických pro akutní myeloidní leukemii v regulaci NPM-p53-mdm2 interakčního komplexu
Registrační číslo
GA ČR 22-03875S
Trvání od
2022
Trvání do
2024
Řešitel
prof. RNDr. Petr Heřman CSc., MFF UK Praha
Spoluřešitelé
Anotace
Charakteristická mutace nukleofosminu (NPM) u nemocných s akutní myeloidní leukémií (AML) způsobuje chybnou, cytoplazmatickou, lokalizaci NPM a mnoha jeho interakčních partnerů, mj. nádorového supresoru p53. Hladina p53 je na několika úrovních regulována proteinem mdm2, který je zároveň interakčním partnerem NPM. Vliv mutace NPM na dynamickou rovnováhu interakční sítě NPM-p53-mdm2, na vzájemné interakce mezi jednotlivými proteiny a na případnou existenci ternárního komplexu v živých buňkách budeme vyšetřovat mikroskopickými a imunochemickýcmi metodami. Zaměříme se zejména na úlohu NPM v regulaci aktivity p53 a na možnost zvýšení citlivosti a odezvy buněk s mutovaným NPM k chemoterapii. Vyhodnotíme vztah specifických fosforylací a oligomerizace p53 a NPM v závislosti na mutaci NPM. Budeme sledovat odezvu na vybrané inhibitory p53-mdm2 interakce. Experimenty budou prováděny na buněčných liniích transfekovaných fluorescenčními proteiny a ověřovány na primárních buňkách pacientů s AML. Výsledky přispějí k pochopení významu mutací NPM v leukemogenezi a otevřou nové strategie léčby AML.
Objasníme roli specifické mutace NPM v síti vzájemných interakcí NPM, p53 a mdm2.
Vyšetříme vliv inhibitorů p53-mdm2 interakce a fyziologických fosforylací NPM a p53 na
lokalizaci, dynamiku a tvorbu komplexů těchto proteinů v živých buňkách. Popíšeme možnost jejich využití v léčbě AML.
